Eine mysteriöse Nachricht bringt James Bond (Daniel Craig) dazu, auf eigene Faust nach Mexico City und Rom zu reisen. Dort trifft er auf Lucia Sciarra (Monica Bellucci), die schöne und unnahbare Witwe eines berüchtigten Kriminellen. Als Bond sich in ein geheimes Treffen einschleust, deckt er die Existenz der dunklen und geheimnisvollen Organisation SPECTRE auf.
In der Zwischenzeit in London hinterfragt Max Denbigh (Andrew Scott), der neue Leiter des Centre for National Security, Bonds Handlungen und zweifelt an der Bedeutung des MI6 unter der Leitung von M (Ralph Fiennes). Bond wendet sich heimlich an Moneypenny (Naomie Harris) und Q (Ben Whishaw) und bittet sie um Hilfe, Madeleine Swann (Léa Seydoux), die Tochter seines früheren Erzfeindes Mr. White (Jesper Christensen) aufzuspüren, die sich als Schlüssel für des Rätsels Lösung erweisen könnte. Als Tochter eines Killers kann sie sich in Bond besser hineinversetzen als jeder zuvor.
Je näher Bond dem Zentrum von SPECTRE kommt, desto mehr erfährt er von der schauderhaften Verbindung zwischen ihm und dem gesuchten Feind (Christoph Waltz).