Der selbstverliebte Löwe Alex, das vorlaute Zebra Marty, die ständig panische Giraffe Melman und die divenhafte Nilpferd-Dame Gloria sind die absoluten Stars im Zoo des New Yorker Central Parks. Doch Marty ist traurig:
Zu sehr beschäftigt ihn der Gedanke an die Freiheit. Als er eines Tages zufällig den Fluchtversuch einiger Pinguine belauscht, ist er kurz darauf verschwunden. Nach einer wilden Verfolgungsjagd im New Yorker U-Bahn-Dschungel werden alle vier Freunde in Kisten verpackt auf ein Schiff nach Afrika verfrachtet. Doch sie stranden schiffbrüchig auf der Insel Madagaskar. Hier müssen die eingefleischten New Yorker am eigenen Leib erfahren, was es wirklich heißt "wild" zu sein...