De wereld van internationale spionage wordt opgeschrikt door een nieuw en zeer dodelijk wapen: een microscopisch kleine robot die bij het slachtoffer geïnjecteerd kan worden en die op afstand een hartstilstand kan veroorzaken... zonder sporen na te laten.

In een bloedstollende race om dit wapen in handen de krijgen, komen twee aartsvijanden tegenover elkaar te staan. De één is een tot moordmachine getrainde geheim agente die alleen bekend is onder haar codenaam Sever (Lucy Liu). De ander is voormalig FBI-agent Ecks (Antonio Banderas), die de FBI een paar jaar geleden de rug toekeerde, maar die nu nog een allerlaatste gevaarlijke klus aanneemt. In hun pogingen het ultra-geheime moordwapen te bemachtigen, merken de twee gezworen vijanden dat de enige die ze kunnen vertrouwen, degene is die ze proberen te verslaan...