Achtzehn Jahre sind ins Land gegangen, seit die Blues Brothers zu ihrer göttlichen Mission aufbrachen. Elwood Blues (Dan Aykroyd) wird endlich aus dem Gefängnis entlassen und muss feststellen, dass sich in der Zwischenzeit viel verändert hat. Sein Partner Jake lebt nicht mehr, die Band hat sich in alle Himmelsrichtungen zerstreut, und so zieht er zunächst einmal in das Waisenhaus, in dem er aufgewachsen ist. Elwood wird klar, dass ihm eine neue Mission bevorsteht - es gilt, mit Hilfe eines musikbegeisterten Barkeepers (John Goodman), die alte Band wieder zusammenzutrommeln, an Queen Moussettes (Erykah Badu) "Battle of the Bands" teilzunehmen und einen gestrauchelten Waisenjungen namens Buster auf den Pfad der