1839, die Küste Kubas:
Das Sklavenschiff "La Amistad" ist unterwegs von Afrika nach Nordamerika, als es den 53 an Bord befindlichen Sklaven gelingt, sich zu befreien. Mit Ausnahme von zwei Portugiesen bringen sie die gesamte Besatzung um und versuchen, zurück gen Heimat zu segeln. Auf der Flucht werden sie jedoch von einem US-Kriegsschiff abgefangen und an der Küste Conneticuts an Land gebracht, wo sie in Ketten gelegt und des Mordes angeklagt werden.

Hinzu kommt, das verschiedene Parteien die Sklaven als ihren Besitz deklarieren: die beiden überlebenden Besatzungsmitglieder, Staatssekretär John Forsyth (David Paymer) im Auftrag des für seine Wiederwahl kämpfenden Präsidenten Martin Van Buren (Nigel Hawthorne) und die spanische Kindkönigin Isabella II (Anna Paquin). Die einzige Hoffnung der Schwarzen besteht in den drei Sklaverei-Gegner Theodore Joadson (Morgan Freeman), Lewis Tappan (Stellan Skarsgard) und Roger Baldwin (Matthew McConaughey). Angeführt von dem stolzen und unbeugsamen Cinque (Djimon Hounsou) werden die Angeklagten Sklaven zum Spielball einer Justizfarce, als der Präsident unter dem Druck der einflussreichen Südstaaten den Freispruch in erster Instanz überwirft und der Fall schließlich bis vor den Obersten Gerichtshof geht.

Es bedarf letztendlich des Plädoyers des Ex-Präsidenten Quincy Adams (Anthony Hopkins), um der Farce ein Ende zu bereiten.In diesem bestechend fotografierten authentischen Epos deckt Steven Spielberg ein lange totgeschwiegenes Kapitel der Geschichte der USA auf, das indirekt den Ausbruch des Bürgerkrieges zur Folge hatte. In Form eines Gerichtssaalthrillers erzählt, thematisiert Spielberg die Unmenschlichkeit der Sklaverei, die Fehlbarkeit der Justiz und die Unantastbarkeit der Würde des Menschen.