Cool, selbstbewusst und zwei heiße Chicas im Arm – genau so wäre Rango gern. Ist er aber nicht. Dennoch träumt er tagein tagaus davon, einmal ein Held zu sein. Das wirkliche Leben des Chamäleons dagegen sieht anders aus. Als Haustier fristet Rango ein langweiliges, trostloses Dasein in einem Glasterrarium. Eines Tages entkommt er mehr oder weniger zufällig seiner Behausung und macht sich auf die Suche nach seiner wahren Identität. Auf seinem Tripp durch die Mojave-Wüste landet Rango in der kleinen Wüstenstadt Dirt. Der kleine Ort befindet sich fest in der Hand von Banditen und die Bewohner wählen kurzerhand den Neuling zu ihrem Retter und Sheriff. Als Chamäleon der Tat mit großem Herzen zeigt Rango schließlich allen, was ein Typ im Hawaiihemd so alles drauf hat.

Sein Traum ein Held zu sein wird wahr – allerdings etwas anders als von ihm erhofft. Aus Versehen wird er zum Sheriff der gesetzlosen Wüstenstadt Dirt ernannt. Statt geblümtem Hawaiihemd trägt das tollpatschige Chamäleon jetzt Lederweste und Cowboystiefel und muss schon bald erfahren, dass zum Sheriff-Sein weit mehr als ein lässiges Outfit und erfundene Heldengeschichten gehören. Denn der Stadt Dirt geht das Wasser aus und ihre Bewohner sind kurz davor zu verdursten. Deswegen setzen sie all ihre Hoffnungen in ihren frischgebackenen Sheriff. Doch auf Rango warten in der staubigen Hitze der Wüste und bei dem Versuch das Rätsel des verschwundenen Wassers zu lösen, nicht nur Freunde.

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